По Raffaele Pezzilli
World J Gastroenterol 2009 October 14; 15(38): 4737-4740

Резюме

Данные последних исследований этиологии хронического панкреатита показывают, что, в целом, в мире употребление алкоголя является одним из ведущих факторов, вызывающих развитие заболевания, хотя удельный вес его и снижается. Показано, что злоупотребление алкогольными напитками и курение являются независимыми факторами риска развития хронического панкреатита.

Аутоиммунный панкреатит встречается в 2-4% всех случаев хронической формы заболевания, однако в последующем ожидается рост этой цифры. Увеличение количества случаев идиопатического хронического панкреатита, особенно в Индии, является своего рода черной дырой недавних публикаций. Несмотря на прогресс в наших возможностях определения наследственных и аутоиммунных форм хронического панкреатита, возможно, сегодня мы менее скурпулезны в этом вопросе, нежели наши предшественники ранее.

Введение

Augusto Murri, руководитель отдела клинической медицины в Болонье в 1875 г, признанный одним из наиболее выдающихся итальянских врачей и клинических исследователей своего времени, писал: «... знание болезни - не то же самое, что распознавание ее; мы можем распознать болезнь только тогда, когда знаем естественный ход ее развития» [1]. Этот подход подразумевает и важность знания этиологии болезни, в том числе и хронического панкреатита.

Более десяти лет назад, в 1998 г., Lankisch и Banks [2] сообщили, что распространенность хронического панкреатита во многих странах составляет 3-10 случаев на 100 000 населения, а наиболее важные ассоциированные с ним состояния включают в себя боль в области живота, стеаторею, сахарный диабет, повышенный риск развития рака [3,4]. В 2002 году Banks [5] показал, что двумя наиболее важными с этиологической точки зрения формами хронического панкреатита являются алкогольный и и тропический.

Несомненно, на Западе, алкоголь является одним из ведущих факторов, вызывающих развитие хронического панкреатита; алкогольный панкреатит клинически манифестирует у лиц в возрасте 30-40 лет, преимущественно у мужчин, при этом гистологически он является изначально хроническим, а клинически проявляется рекуррентными приступами боли в области живота. В западных странах с 1940 по 2003 год доля алкогольных панкреатитов в общем пуле выросла с 19% [6] до 50% [7] и даже 80% [8,9]. Результаты последнего исследования подтверждены аналогичными в Европе [10-17], Бразилии [18], Австралии [19], Южной Африке [20]. С другой стороны четыре исследования, последовательно проведенных в Японии (1970-1977, 1978-1984, 1994, 1999 соответственно) [21], показали, что в этой стране алкоголь ответственен менее чем за 60% случаев хронического панкреатита. А исследование Sarles et al [9] показало, что Индия является наиболее типичным государством, где хронический панкреатит является следствием недоедания в детском возрасте: исследуемая популяция потребляла недостаточное количество белков и жиров, но не злоупотребляла алкоголем. Эта форма заболевания названа «тропическим панкреатитом». Последующие исследования в Индии и Африке подтвердили данную находку и опубликованы Mohan et al [22] в 2003.

Важность этиологии

С практической точки зрения, понимание патогенеза хронического панкреатита может создавать предпосылки для разработки новых молекулярных целей и разработки новых терапевтических агентов. В этом смысле, по крайней мере в Западных странах, ведущим звеном патогенеза хронического панкреатита является этиловый спирт. Durbec et al [8] убедительно показали, что алкоголь является фактором риска развития хронического панкреатита; фактически, они открыли то, что относительный риск развития заболевания увеличивается в 1.4 раза при употреблении каждых дополнительных 20 г алкоголя в день. И эта цифра еще более высока в случае, если человек переходит из класса не употреблявших алкоголь в класс людей, употребляющих 20 г алкоголя ежедневно. Механизм, определяющий основные симптомы хронического панкреатита, т.е. фиброз поджелудочной железы, хорошо резюмирован в работе Talukdar et al [23]: окисление этанола до ацетальдегида сопряжено с активацией звездчатых клеток поджелудочной железы, при этом фазу преактивации клетки не проходят; данный процесс приводит к развитию оксидативного стресса в звездчатых клетках и активации каскада фиброгенеза. Отсюда проистекает, что в поджелудочной железе человека звездчатые клетки могут рано стимулироваться алкоголем - даже в отсутствие некротического воспаления. Роль оксидативного стресса в развитии хронического панкреатита была исследована при помощи анализа выдыхаемого воздуха [24]. Масс-спектрометрия образцов выдыхаемого воздуха 31 пациента с хроническим панкреатитом (преимущественно, злоупотреблявших алкоголем) без жалоб на боли сравнивалась с таковой 11 здоровых человек, в результате чего было обнаружено что содержание H₂S, NO и малонитрила у больных участников было значительно более высоким, чем у здоровых [25]. Эти соединения являются конечными продуктами окисления этанола и маркерами оксидативного стресса, а также могут инициировать развитие фиброза в поджелудочной железе. Касательно тропического панкреатита, предложено несколько гипотез развития болезни, включая теории мальнутриции, маниоки, оксидативного стресса [26]. Похоже, что в развитии, по крайней мере, части случаев тропического панкреатита также играют роль звездчатые клетки.

Дополнительным подтверждением роли алкоголя в развитии хронического панкреатита является обнаружение признаков фиброза поджелудочной железы при вскрытиях алкоголиков со спокойным анамнезом в данном плане [25-27].

Интересно, что на животных не удалось воспроизвести чистой модели алкогольного панкреатита, свойственного человеку. Для развития такового у у животного требуется предварительная сенситивизация (вирусная, обструктивная).

Резюмируя вышесказанное: алкоголь является установленным фактором риска развития хронического панкреатита; он способен индуцировать фиброз поджелудочной железы, активируя звездчатые клетки, однако роль его в этиопатогенезе заболевания до сих пор остается предметом дискуссий.

Новые этиологические формы панкреатита

Генетические факторы

Современные технологии позволили выявлять возникновение мутаций в генах CFTR [28], PRSS-1 [29], SPINK-1 [30], лучше понять и легче выявлять семейные или наследственные, а равно и идиопатические формы хронического панкреатита в западных странах. Показано, что тропический панкреатит сильно ассоциирован с мутацией SPINK-1 N34S [31, 32], а мутации CFTR реже встречаются у людей со светлым цветом кожи [33]. Представляется, что мутации PRSS1 в состоянии самостоятельно вызывать развитие хронического панкреатита, а CFTR и SPINK-1 являются своего рода слабыми звеньями, способными индуцировать развитие заболевания в присутствии фактора риска, такого как алкоголь [32, 34].

Аутоиммунные заболевания

В 1961 г. Sarles et al [35] описали случай неалкогольного хронического панкреатита, ассоциированного с гипергаммаглобулинемией. Авторы предположили, что у данного пациента этиология панкреатита - аутоиммунная. Позже подобные случаи были описаны неоднократно авторами из различных частей мира. В 1995 г. Yoshida et al [36] предложили для данного заболевания термин «аутоиммунный панкреатит», который был принят большим числом специалистов. В последовавшие за этим 10 лет во всех странах был отмечен рост встречаемости аутоиммунного панкреатита [37]; ожидается, что эта тенденция удержится в течение еще нескольких последующих лет.

Изменяющийся образ жизни

Изменяющийся образ жизни, особенно в развивающихся странах, может вносить свою лепту в смещение этиологических акцентов при хроническом панкреатите. Например, в развивающихся странах может увеличиваться потребление алкоголя [38]. С другой стороны, в странах Европы с 1961 по 1991 гг. [39] отмечено снижени потребления населением алкогольных напитков. Принимая во внимание образ жизни пациентов с хроническим панкреатитом, исследователи указывают, что заболевание, вызванное алкоголем продолжает развиваться, а функционирование поджелудочной железы ухудшаться даже после отказа от его употребления - хотя и более медленно [40].

Частота шифтов в этиологии

Различного рода новые факторы, включая описанные, а также изменения образа жизни людей могут вести к изменению относительной частоты встречаемости этиологических видов хронического панкреатита. Этим объясняется и тот факт, что, начиная с 2004 года, в статистике причин заболевания отмечаются отличия от таковой более ранних периодов. Иллюстрируют последнее утверждение четыре нижеследующих исследования. В Корее [41] основным этиологическим фактором хронического панкреатита остается алкоголь (64.3%), за ним идет идиопатический панкреатит (20.8%), обструктивный (8.6%) и аутоиммунный (2.0%). В недавнем исследовании хронического панкреатита в Азиатско-Тихоокеанском регионе [42] отмечена высокая вариабельность частоты встречаемости алкогольного хронического панкреатита - от 19% в Китае до 95% в Австралии, при этом тропический панкреатит встречался в 46.4% в Китае и, очевидно, не наблюдался в Австралии. Согласно свежим данным из Италии [43], в этой стране алгоголь ответственен менее чем за 50% случаев хронического панкреатита, что меньше, чем указано в отчете Gullo et al [10] за 1977 г. Однако в Италии присутствует некоторая региональная разнородность этиологии. В действительности, в Болонье (север Италии) алкогольный панкреатит встречается в 80% случаев [44], а на Сицилии (юг Италии) - примерно в 60% случаев [45]. В целом, в Италии [43] следующими после алкогольного встречаются обструктивный (27%), идиопатический (17%), аутоиммунный (4%), наследственный или семейный (4%) хронический панкреатит. Наиболее неожиданными являются данные из Индии, где в проспективном общенациональном исследовании [46] оказалось, что основной формой хронического панкреатита является идиопатический (60%); алкогольный панкреатит встречался в одной трети всех случаев, а тропический - в 3.8% случаев. Однако эти данные должны быть перепроверены, хотя в их свете стоит отметить, что в целом в Италии [43]  удельный вес идиопатического алкогольного панкреатита составляет 17%, варьируя от 12% в Болонье до 38% на Сицилии [44,45].

Заключение

Данные новых исследований показывают, что в целом в мире алкоголь остается основной причиной развития хронического панкреатита, хотя удельный вес его в общем пуле снижается. Показано, что алкоголь и курение являются независимыми факторами риска развития хронического панкреатита [47].

Аутоиммунный панкреатит встречается в 2%-4% всех случаев хронического панкреатита, но эта цифра в ближайшие годы, вероятно вырастет. Увеличение количества случаев идиопатического хронического панкреатита, особенно в Индии, является своего рода черной дырой недавних публикаций. Несмотря на прогресс в наших возможностях определения наследственных и аутоиммунных форм хронического панкреатита, возможно, сегодня мы менее скурпулезны в этом вопросе, нежели наши предшественники ранее.

Литература

1. Murri A. Il medico pratico. Bologna: N Zanichelli, 1914
2. Lankisch PG, Banks PA. Pancreatitis. New York: Springer, 1998
3. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallini G, Ammann RW, Lankisch PG, Andersen JR, Dimagno EP, Andrén-Sandberg A, Domellöf L. Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Pancreatitis Study Group. N Engl J Med 1993; 328: 1433-1437
4. Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, Elitsur Y, Gates LK Jr, Perrault J, Whitcomb DC. Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Hereditary Pancreatitis Study Group. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 442-446
5. Banks PA. Epidemiology, natural history, and predictors of disease outcome in acute and chronic pancreatitis. Gastrointest Endosc 2002; 56: S226-S230
6. O'Sullivan JN, Nobrega FT, Morlock CG, Brown AL Jr, Bartholomew LG. Acute and chronic pancreatitis in Rochester, Minnesota, 1940 to 1969. Gastroenterology 1972; 62: 373-379
7. James O, Agnew JE, Bouchier IA. Chronic pancreatitis in England: a changing picture? Br Med J 1974; 2: 34-38
8. Durbec JP, Sarles H. Multicenter survey of the etiology of pancreatic diseases. Relationship between the relative risk of developing chronic pancreaitis and alcohol, protein and lipid consumption. Digestion 1978; 18: 337-350
9. Sarles H, Cros RC, Bidart JM. A multicenter inquiry into the etiology of pancreatic diseases. Digestion 1979; 19: 110-125
10. Gullo L, Costa PL, Labò G. Chronic pancreatitis in Italy. Aetiological, clinical and histological observations based on 253 cases. Rendic Gastroenterol 1977; 9: 97-104
11. Thorsgaard Pedersen N, Nyboe Andersen B, Pedersen G, Worning H. Chronic pancreatitis in Copenhagen. A retrospective study of 64 consecutive patients. Scand J Gastroenterol 1982; 17: 925-931
12. Ammann RW, Akovbiantz A, Largiader F, Schueler G. Course and outcome of chronic pancreatitis. Longitudinal study of a mixed medical-surgical series of 245 patients. Gastroenterology 1984; 86: 820-828
13. Dzieniszewski J, Jarosz M, Ciok J. Chronic pancreatitis in Warsaw. Mater Med Pol 1990; 22: 202-204
14. Johnson CD, Hosking S. National statistics for diet, alcohol consumption, and chronic pancreatitis in England and Wales, 1960-88. Gut 1991; 32: 1401-1405
15. Jaakkola M, Nordback I. Pancreatitis in Finland between 1970 and 1989. Gut 1993; 34: 1255-1260
16. Cavallini G, Frulloni L, Pederzoli P, Talamini G, Bovo P, Bassi C, Di Francesco V, Vaona B, Falconi M, Sartori N, Angelini G, Brunori MP, Filippini M. Long-term follow-up of patients with chronic pancreatitis in Italy. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 880-889
17. Díte P, Starý K, Novotný I, Precechtelová M, Dolina J, Lata J, Zboril V. Incidence of chronic pancreatitis in the Czech Republic. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 749-750
18. Dani R, Mott CB, Guarita DR, Nogueira CE. Epidemiology and etiology of chronic pancreatitis in Brazil: a tale of two cities. Pancreas 1990; 5: 474-478
19. Smith DI, Burvill PW. Relationship between male pancreatitis morbidity and alcohol consumption in Western Australia, 1971-84. Br J Addict 1990; 85: 655-658
20. Marks IN, Girdwood AH, Bank S, Louw JH. The prognosis of alcohol-induced calcific pancreatitis. S Afr Med J 1980; 57: 640-643
21. Otsuki M. Chronic pancreatitis in Japan: epidemiology, prognosis, diagnostic criteria, and future problems. J Gastroenterol 2003; 38: 315-326
22. Mohan V, Premalatha G, Pitchumoni CS. Tropical chronic pancreatitis: an update. J Clin Gastroenterol 2003; 36: 337-346
23. Talukdar R, Saikia N, Singal DK, Tandon R. Chronic pancreatitis: evolving paradigms. Pancreatology 2006; 6: 440-449
24. Morselli-Labate AM, Fantini L, Pezzilli R. Hydrogen sulfide, nitric oxide and a molecular mass 66 u substance in the exhaled breath of chronic pancreatitis patients. Pancreatology 2007; 7: 497-504
25. Kuroda J, Suda K, Hosokawa Y. Periacinar collagenization in patients with chronic alcoholism. Pathol Int 1998; 48: 857-868
26. Martin E, Bedossa P. Diffuse fibrosis of the pancreas: a peculiar pattern of pancreatitis in alcoholic cirrhosis. Gastroenterol Clin Biol 1989; 13: 579-584
27. Suda K, Takase M, Takei K, Nakamura T, Akai J, Nakamura T. Histopathologic study of coexistent pathologic states in pancreatic fibrosis in patients with chronic alcohol abuse: two distinct pathologic fibrosis entities with different mechanisms. Pancreas 1996; 12: 369-372
28. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, Rozmahel R, Cole JL, Kennedy D, Hidaka N. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science 1989; 245: 1059-1065
29. Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, Furey W, Sossenheimer MJ, Ulrich CD, Martin SP, Gates LK Jr, Amann ST, Toskes PP, Liddle R, McGrath K, Uomo G, Post JC, Ehrlich GD. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene. Nat Genet 1996; 14: 141-145
30. Witt H, Luck W, Hennies HC, Classen M, Kage A, Lass U, Landt O, Becker M. Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with chronic pancreatitis. Nat Genet 2000; 25: 213-216
31. Bhatia E, Choudhuri G, Sikora SS, Landt O, Kage A, Becker M, Witt H. Tropical calcific pancreatitis: strong association with SPINK1 trypsin inhibitor mutations. Gastroenterology 2002; 123: 1020-1025
32. Schneider A, Suman A, Rossi L, Barmada MM, Beglinger C, Parvin S, Sattar S, Ali L, Khan AK, Gyr N, Whitcomb DC. SPINK1/PSTI mutations are associated with tropical pancreatitis and type II diabetes mellitus in Bangladesh. Gastroenterology 2002; 123: 1026-1030
33. Bhatia E, Durie P, Zielenski J, Lam D, Sikora SS, Choudhuri G, Tsui LC. Mutations in the cystic fibrosis transmembrane regulator gene in patients with tropical calcific pancreatitis. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3658-3659
34. Pezzilli R, Morselli-Labate AM, Mantovani V, Romboli E, Selva P, Migliori M, Corinaldesi R, Gullo L. Mutations of the CFTR gene in pancreatic disease. Pancreas 2003; 27: 332-336
35. Sarles H, Sarles JC, Muratore R, Guien C. Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas--an autonomous pancreatic disease? Am J Dig Dis 1961; 6: 688-698
36. Yoshida K, Toki F, Takeuchi T, Watanabe S, Shiratori K, Hayashi N. Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality. Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis. Dig Dis Sci 1995; 40: 1561-1568
37. Pearson RK, Longnecker DS, Chari ST, Smyrk TC, Okazaki K, Frulloni L, Cavallini G. Controversies in clinical pancreatology: autoimmune pancreatitis: does it exist? Pancreas 2003; 27: 1-13
38. Das SK, Balakrishnan V, Vasudevan DM. Alcohol: its health and social impact in India. Natl Med J India 2006; 19: 94-99
39. World Health Organization. Department of Mental Health and Substance Abuse. Geneva: WHO, 2004
40. Gullo L, Barbara L, Labò G. Effect of cessation of alcohol use on the course of pancreatic dysfunction in alcoholic pancreatitis. Gastroenterology 1988; 95: 1063-1068
41. Ryu JK, Lee JK, Kim YT, Lee DK, Seo DW, Lee KT, Kim HG, Kim JS, Lee HS, Kim TN, Rho MH, Moon JH, Lee J, Choi HS, Lee WJ, Yoo BM, Yoon YB. Clinical features of chronic pancreatitis in Korea: a multicenter nationwide study. Digestion 2005; 72: 207-211
42. Garg PK, Tandon RK. Survey on chronic pancreatitis in the Asia-Pacific region. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 998-1004
43. Frulloni L, Gabbrielli A, Pezzilli R, Zerbi A, Cavestro GM, Marotta F, Falconi M, Gaia E, Uomo G, Maringhini A, Mutignani M, Maisonneuve P, Di Carlo V, Cavallini G. Chronic pancreatitis: report from a multicenter Italian survey (PanCroInfAISP) on 893 patients. Dig Liver Dis 2009; 41: 311-317
44. Pezzilli R, Morselli-Labate AM, Fantini L, Campana D, Corinaldesi R. Assessment of the quality of life in chronic pancreatitis using Sf-12 and EORTC Qlq-C30 questionnaires. Dig Liver Dis 2007; 39: 1077-1086
45. Montalto G, Carroccio A, Soresi M, Ficano L, Notarbartolo A. Chronic pancreatitis in Sicily. Preliminary reports. Ital J Gastroenterol 1990; 22: 33-35
46. Balakrishnan V, Unnikrishnan AG, Thomas V, Choudhuri G, Veeraraju P, Singh SP, Garg P, Pai CG, Devi RN, Bhasin D, Jayanthi V, Premalatha N, Chacko A, Kar P, Rai RR, Rajan R, Subhalal N, Mehta R, Mishra SP, Dwivedi M, Vinayakumar KR, Jain AK, Biswas K, Mathai S, Varghese J, Ramesh H, Alexander T, Philip J, Raj VV, Vinodkumar A, Mukevar S, Sawant P, Nair P, Kumar H, Sudhindran S, Dhar P, Sudheer OV, Sundaram KR, Tantri BV, Singh D, Nath TR. Chronic pancreatitis. A prospective nationwide study of 1,086 subjects from India. JOP 2008; 9: 593-600
47. Yadav D, Hawes RH, Brand RE, Anderson MA, Money ME, Banks PA, Bishop MD, Baillie J, Sherman S, DiSario J, Burton FR, Gardner TB, Amann ST, Gelrud A, Lawrence C, Elinoff B, Greer JB, O'Connell M, Barmada MM, Slivka A, Whitcomb DC. Alcohol consumption, cigarette smoking, and the risk of recurrent acute and chronic pancreatitis. Arch Intern Med 2009; 169: 1035-1045