Jacques Philippe, MD; Denis Raccah, MD.

Резюме

Основными и наиболее часто применяемыми сахаропонижающими препаратами (СПП) при лечении сахарного диабета (СД) II типа являются производные сульфонилмочевины (ПСМ) и бигуаниды (метформин). В то же время уже разработан гораздо более широкий спектр СПП: тиазолидиндионы, глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы, агонисты глюкагоноподобного пептида-1, аналоги амилина, ингибиторы дипептидилпептидазы-IV.

Профиль безопасности традиционно применяемых ПСМ и метформина хорошо изучен, чем не всегда могут похвалиться новые препараты, при этом часть последних обладает серьезными побочными эффектами. До получения адекватных данных достаточно сложно сравнивать показатели риска и пользы различных лекарственных средств, а врачу при их назначении приходится руководствоваться личным опытом и взвешивать все «за» и «против» в каждом отдельном случае.

Введение

Частота развития СД растет во всем мире – на сегодняшний день от него страдает 7% населения планеты [1]. В большинстве случаев это СД II типа. Связано это с процессами старения населения, увеличением числа тучных людей. Ожидается, что к 2030 году число заболевших СД удвоится [1,2]. Эксперты опасаются связанного с этим роста инвалидности и смертности [3]. Свой вклад в рост числа осложнений и смертности вносят неудовлетворительное медикаментозное лечение, низкая приверженность больных к нему, неадекватные режимы терапии.

СД II типа является сложным гетерогенным заболеванием, ведение его помимо контроля глюкозы крови должно включать контроль липидных параметров крови, артериального давление, тромбоцитарных факторов. Контроль гликемии возможно осуществлять посредством измерения гликолизированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы крови натощак и после приема пищи. Накоплен большой объем экспериментальных данных, демонстрирующих важность поддержания нормогликемии для предупреждения микро- и, возможно, макроангиопатий. Так, исследование United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) показало, что снижение HbA1c на 1% влечет за собой снижение риска развития микроангиопатий на 37% и инфаркта миокарда на 14% [4].

Сообщества диабетологов рекомендуют обеспечивать строжайший контроль гликемии. Специалисты American Diabetes Association (ADA) считают оптимальным уровень HbA1c ниже 7% [5], а European Union-IDF – ниже 6.5%. Достижение и длительное поддержание таких цифр является сложной задачей и сопровождается периодическим развитием побочных эффектов терапии, в частности, гипогликемии.

Фармакотерапия СД II типа

В настоящее время основными пероральными сахаропонижающими препаратами (ПСПП) при лечении СД II типа являются производные сульфонилмочевины (ПСМ) и бигуаниды. Из всего спектра ПСПП в список рекомендованных ВОЗ попали метформин и глибенкламид, отчасти, благодаря доступности генерических препаратов, содержащих данные субстанции. В последние годы боявляется все больше новых препаратов, как представляющих модификации известных формул, так и совершенно новые фармакологические классы. Как старые, так и новые препараты снижают концентрацию HbA1c по сравнению с плацебо на 1-1.5% [4,6,10,11].

В результате повышения частоты встречаемости СД II типа и числа пациентов, принимающих ПСПП, увеличивается объем данных относительно вызываемых ими побочных эффектов. Так за период с 2001 по 2004 гг. количество отчетов, содержащих данную информацию, увеличилось на 35% [12,13]. При этом побочное влияние антидиабетических препаратов может усиливаться при наличии сопутствующих хронических заболеваний, таких как нарушения функции почек и печени, сердца и сосудов; особенно это касается пожилых пациентов [14].

При постановке диагноза СД II типа пациенту рекомендуется модификация образа жизни, а в терапевтической тактике – монотерапия, со временем заменяемая на терапию комбинацией ПСПП с целью достижения гликемических целей [6,15,16]. При высоких исходных значениях HbA1c (более 8.5%) рекомендуется сразу начинать лечение с применением комбинации нескольких препаратов [6], при этом следует подбирать их таким образом, чтобы они не имели общих побочных эффектов.

Производные сульфонилмочевины

С момента изобретения в 1950х годах производные сульфонилмочевины являются наиболее широко применяемыми ПСПП при лечении СД II типа [7-9]. Они стимулируют выработку инсулина посредством активации рецепторов сульфонилмочевины SUR-1 бета-клеток поджелудочной железы. Под их влиянием происходит выброс уже сформированного инсулина, а также выброс его по мере синтеза на протяжении последующего времени (вторая фаза) [17,18]. Производные сульфонилмочевины первого поколения уже практически не применяются – их вытесняют производные второго поколения, обладающие лучшим профилем безопасности.

Наиболее частым побочным эффектом при применении производных сульфонилмочевины является развитие гипогликемии [19], частота ее развития колеблется от 1.8% до 59%. При этом частота развития тяжелой гипогликемии, требующей оказания пациенту посторонней помощи, составляет 1.9%-3.5%, ее развитие более вероятно у пожилых людей. Иногда тяжелая гипогликемия становится причиной летального исхода в этой группе больных [21]. Вследствие тяжелой гипогликемии могут развиваться судороги, транзиторная гемиплегия, аритмия, инфаркт миокарда и инсульт. Риск развития гипогликемии ограничивает возможность жесткого контроля концентрации глюкозы в крови пациента [4,22].

Риск развития гипогликемии можно снизить путем обучения пациента и регулярного определения уровня глюкозы крови. Его повышают нарушения функции почек, непостоянство в пищевых пристрастиях, чрезмерное употребление алкоголя [24,25]. Кроме того, на риск развития гипогликемии влияют особенности фармакокинетики препаратов, так толбутамид в этом смысле считается наиболее безопасным препаратом данной группы, возможно, вследствие короткого периода действия и печеночного пути метаболизма [26].

В двойном слепом 27-недельном исследовании [27] частота развития гипокликемии менее 3 ммоль/л при применении гликлазида в виде монотерапии один раз в день составила 3.7%, глимепирида в сочетании с ингибитором альфа-глюкозидазы – 8.9%, эффективность препаратов оказалась практически идентичной.

Производные сульфонилмочевины и сердечно-сосудистая система. Впервые опасения относительно негативного влияния производных сульфонилмочевины на сердечно-сосудистую систему были высказаны специалистами University Group Diabetes Programme [31], указавшими на связь применения толбутамида и роста смертности вследствие сердечно-сосудистых катастроф. Хотя их исследование и имело методологические огрехи, исследования, проведенные позже, подтверждают подобные опасения. Так, в исследовании [32] показано, что при применении производных сульфонилмочевины первого поколения смертность вследствие развития сердечно-сосудистых заболеваний составила 67.6 смерти на 1000 пациенто-лет, глибенкламида – 61.4 смерти на 1000 пациенто-лет, метформина – 39.6 смертей на 1000 пациенто-лет. Однако до сих пор не проведено исследования, учитывающего влияние на эти цифры массы тела, артериального давления, контроля гликемии, липидных уровней крови, сопутствующих заболеваний.

В то же время исследование UKPDS не выявило связи применения глибенкламида в течение 11 лет с ростом числа сосудистых катастроф [34]. Исследование ADOPT показало, что глибенкламид и метформин ассоциированы с примерно одинаковым риском серьезных событий со стороны сердечно-сосудистой системы, а розиглитазон – с существенно повышенным [35]. 

Эти и другие исследования показывают, что получаемый результат существенно зависит от используемых баз данных. Не получено четких доказательств того, что какой-либо представитель класса производных сульфонилмочевины существенно отличается от других в смысле риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [38].

Метформин

Метформин используется в клинической практике более 30 лет. Это единственный представитель класса бигуанидов, доступный на территории США и Великобритании. Фенформин и буформин отозваны вследствие развития при их применении лактоацидоза [40]. Метформин преимущественно ингибирует процесс печеночного неоглюкогенеза, очевидно, путем активации в гепатоцитах регулирующей метаболизм глюкозы и липидов аденозин-5-монофосатактивируемой протеинкиназы [41]. Монотерапия метформином снижает HbA1c примерно на 1.5% [6,10,42]. В исследовании UKPDS метформин оказался единственным препаратом, существенно снижавшим риск развития инфаркта миокарда и смертности вследствие СД у пациентов с чрезмерной массой тела [34].

Метформин в отличие от многих других антидиабетических препаратов, включая инсулин, не повышает вес пациента и ассоциированные с этим риски развития заболеваний и снижения ответа на лечение [44,45]. Исследование [45] показало, что при применении метформина в течение 12 месяцев масса тела пациентов в среднем снижалась на 1.8 кг, инсулина – повышалась на 3.3 кг, тиазолидиндионов – повышалась на 5.0 кг. Подобные же результаты продемонстрировало исследование ADOPT – снижение массы тела в группе метформина составило 2.9 кг, повышение в группе розиглитазона – 4.8 кг [35].

Недавний мета-анализ применения метформина у 4570 человек показал, что препарат улучшает липидный профиль крови [46].

Как правило, метформин не вызывает развития гипогликемии и хорошо переносится. Наиболее частыми побочными эффектами являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, боли в области живота и диарея. Встречаются они примерно у 30% пациентов, принимающих метформин [48]. Корригировать побочные эффекты следует нормализацией режима питания, медленным титрованием дозы препарата, снижением дозы и повторным ее титрованием. Иногда при недостаточном контроле болезни гастроинтестинальные симптомы могут развиваться как осложнение заболевания и тяжело дифференцируются с побочными эффектами терапии [49].

Очень редко при применении метформина развивается лактоацидоз. Частота развития осложнения – 3 случая на 100 000 пациенто-лет, смертность – 1.5 случая на 100 000 пациенто-лет [50]. В большинстве случаев это связано с назначением препарата пациентам, имеющим противопоказания к его применению, в частности, страдающим нарушениями функции почек. Считается, что частота развития лактоацидоза при применении метформина не превышает таковую при применении прочих ПСПП.

Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы (ТЗД) – синтетические агонисты активируемого пролифератором пероксисом рецептора-гамма PPAR-γ, повышающего чувствительность клеток организма человека к инсулину [52,53]. Группа ТЗД изначально включала в себя три препарата: троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон. Троглитазон был отозван в 2000 году ввиду высокой гепатотоксичности – вплоть до потребности в пересадке печени [14]. Розиглитазон и пиоглитазон также оказывают повреждающее влияние на печень и, хотя оно является обратимым и жировая ее дегенерация встречается существенно реже [56-59]. 

Тиазолидиндионы применяются в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины или инсулином. Монотерапия снижает HbA1c на 0.5%-1.4% [6]. 

ТЗД вызывают более выраженное повышение массы тела пациентов, нежели прочие ПСПП [45,61], что может снижать качество их жизни и повышать риск развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий. Это вызывает двойственность отношения к данной группе препаратов.

Исследование ADOPT показало, что розиглитазон лучше замедляет прогрессирование СД II типа у впервые диагностированных пациентов в сравнении с метформином и глибенкламидом [35]. Однако он существенно повышал массу тела, риск развития сердечной недостаточности, отеков, а у женщин – переломов [62]. Современные данные позволяют предполагать, что ТЗД снижают минеральную плотность костей и у женщин, и у мужчин [63-65].

Тиазолидиндионы и сердечно-сосудистая система. Мета-анализ 42 исследований показал существенное увеличение риска развития инфаркта миокарда и смертности вследствие развития сосудистых катастроф при применении розиглитазона (но цифры не достигли статистически значимых значений) [66]. В четырех крупных исследованиях – DREAM, ADOPT, PROactive, RECORD – показано увеличение риска развития сердечной недостаточности при применении розиглитазона в сравнении с метформином, глибенкламидом и плацебо, а также пиоглитазона в сравнении с влацебо [35,67-69]. 

Как результат, в Европе ТЗД противопоказаны пациентам с признаками хронической сердечной недостаточности, а в США данные риски описаны на упаковке перпарата [70]. То же относится к фиксированным лекарственным формам, содержащим розиглитазон и метформин или пиоглитазон и метформин.

Прочие агонисты PPAR-γ (мураглитазар, тезаглитазар) также продемонстрировали негативное влияние на сердечно-сосудистую систему – вплоть до развития инфаркта миокарда.

Механизм подобного влияния неизвестен. Предполагалось, что он связан с изменением липидного профиля, но розиглитазон повышает содержание оипопротеидов низкой плотности, а пиоглитазон – снижает. Возможна также роль задержки жидкости, и, как следствие, развития отеков и ухудшения состояния больных со сниженной насосной функцией сердца.

Глиниды

Глиниды стимулируют выработку инсулина путем активации рецепторов сульфонилмочевины на плазматической мембране бета-клеток, но в местах отличных от точки приложения действия производных сульфонилмочевины [74]. На рынке представлено два препарата данной группы – репаглинид и натеглинид [75], но опыт применения их ограничен. Принимаемые перед едой глиниды стимулируют первую и раннюю вторую фазу секреции инсулина [75-77]. Репаглинид стимулирует выработку инсултна приблизительно на протяжении трех часов, натеглинид – чуть меньше [14,77,78].

Репаглинид снижает концентрацию HbA1c примерно на 1.5%, натеглинид немного менее эффективен. Подобные быстродействующие препараты могут быть очень удобными для пациентов, не имеющих стабильного пищевого режима. Риск повышения массы тела при их приеме такой же, как и у производных сульфонилмочевины, но ввиду более короткого срока действия риск длительной гипогликемии, по крайней мере, у натеглинида ниже [77,80].

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Кишечные ингибиторы альфа-глюкозидазы снижают всасывание углеводов и соответственно гипергликемию, развивающуюся после приема пищи [81]. На рынке представлено два препарата этой группы – акарбоза и миглитол. Они менее эффективны, нежели прочне ПСПП, и снижают HbA1c на 0.5%-0.8% [82]. Интересным и неожиданным фактом является снижение риска развития сосудистых катастроф и артериальной гипертензии при приеме акарбозы на 35% [83,84].

Ингибиторы альфа-глюкозидазы не вызывают повышения массы тела, равно и развития гипогликемии. При применении высоких доз акарбозы отмечены редкие изменения в тестах функции печени [14,85]. В то же время частыми являются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, они могут существенно ограничивать применение ингибиторов альфа-глюкозидазы. Препараты этой группы противопоказаны при кишечной непроходимости и воспалительных заболеваниях кишечника.

Недавно представленные антидиабетические препараты

В последние годы разработаны новые антидиабетические препараты, однако профиль их безопасности пока изучен недостаточно.

Часть новых препаратов основана на инкретин-гормоне GLP-1. Он производится L-клетками кишечника и контролирует уровень глюкозы в крови посредством различных механизмов, включая опосредованную глюкозой секрецию инсулина, подавление выброса глюкагона, снижение скорости опорожнения желудка и увеличения сытости [86,90,93]. Естественный гормон быстро разрушается ферментом DPP-IV, поэтому современные препараты либо подавляют DPP-IV, либо являются устойчивыми к нему миметиками GLP-1.

На рынке присутствует единственный агонист рецепторов GLP-1 – эксенатид, второй – лираглутид – находится на стадии испытания. Эти препараты вводятся подкожно. Они снижают концентрацию гликозилированного гемоглобина в крови на 0.5%-1% и существенно снижают массу тела пациента. Показаниями к их применению является неудавшееся лечение метформином, производными сульфонилмочевины или ТЗД [88-90]. Агонисты рецепторов GLP-1 обычно не вызывают развития гипогликемии. Частыми побочными эффектами при их применении являются тошнота и рвота. В последнее время получены сведения о риске развития у пациентов, получающих данные препараты, геморрагического и некротического панкреатита [91].

Ингибиторы DPP-IV представлены двумя препаратами: это ситаглиптин и вилдаглиптин. Оба применяются перорально. В клинических исследованиях они снижали HbA1c на 0.5%-0.9% и не оказывали влияния на массу тела. При монотерапии они обычно не вызывают развития гипогликемии. DPP-IV обнаруживается во многих тканях, поэтому прем данных препаратов потенциально может вызывать различные побочные эффекты [93], включая изменение активности иммунной системе – при их применении зафиксировано увеличение частоты развития инфекций верхних дыхательных путей [93].

Еще один препарат является аналогом амилина, называется он прамлинтид [94,95]. В настоящее время он одобрен для применения на территории США как дополнение к инсулинотерапии. Прамлинтид вводится подкожно перед приемом пищи, замедляет опорожнение желудка, снижает глюкозозависимую выработку глюкагона. Клинические исследования показали довольно небольшое снижение HbA1c данным препаратом – 0.5%-0.7%. Препарат снижает массу тела на 1-1.5 кг за шесть месяцев даже при параллельном применении инсулина, очевидно, вследствие повышения насыщаемости [95]. Основным побочным эффектом является тошнота. Похоже, что прамлинтид может улучшать некоторые показатели сердечно-сосудистой системы [95], но этот факт требует более детального изучения.

Комбинации и взаимодействия препаратов

Адекватный контроль гликемии при СД II типа, как правило, требует применения комбинированной терапии. Показано, что интенсивные схемы лечения снижают частоту осложнений диабета [4,5,34]. CСогласно алгоритму ADA/EASD при невозможности достичь целевого уровня гликемии в течение трех месяцев от начала лечения необходимо переводить пациента на комбинированную терапию [6]. Кроме того, больные СД II типа страдают сопутствующими заболеваниями – артериальной гипертензией, дислипидемией, тучностью, потому у них часто встречается полипрагмазия, ведущая к различного рода проблемам взаимодействий. До начала лечения следует предусмотреть развитие лекарственных взаимодействий между сахаропонижающими препаратами и статинами, фибратами, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), антагонистами рецепторов ангиотензина и др.

Монотерапия СД II типа является менее эффективной, чем комбинированная [96]. Хорошей и эффективной комбинацией является препарат, повышающий чувствительность к инсулину, и препарат, стимулирующий его выработку, поскольку они перекрывают различные механизмы развития болезни и ее осложнений.

Так, согласно результатам мета-анализа клинических исследований, добавление производных сульфонилмочевины к метформину у пациентов с недостаточно хорошо контролируемым уровнем глюкозы при монотерапии последним снижает HbA1c на 0.9% [97]. Метформин и глибурид выпускаются в виде комбинированного препарата, продемонстрировавшего лучшую эффективность и приверженность к лечению, чем раздельное применение [98,99]. Комбинация метформин и глибурид, согласно данным исследований, более эффективна, чем комбинация розиглитазон и метформин [101]. В обоих случаях препараты хорошо переносятся – 4% пациентов, применяющих метформин и глибурид, отказываются от него вследствие развития гипогликемии и 3%, применяющих метформин и розиглитазон, отказываются от него из-за постоянной гипергликемии. Комбинация пиоглитазон и метформин оказывает более выраженный позитивный эффект на липидный профиль, нежели метформин и гликлазид [102].

Как правило, комбинированная терапия несет более высокий риск развития гипогликемии, но не увеличивает частоту прочих побочных эффектов [96,97]. Метформин в виде монотерапии или в составе комбинированной является ключевым компонентом при ведении больных СД II типа, он не обладает известными негативными взаимодействиями с прочими фармпрепаратами и не ингибирует их метаболизм [96]. Однако производные меглитинида и ТЗД метаболизируются цитохромами печени и здесь могут возникать конфликты метаболизма [96,103]. То же относится и ко многим статинам [96, 103].

Известны фармакокинетические конфликты между гемфиброзилом и репаглидином, а также между гемфиброзилом и розиглитазоном, ведущие к росту концентрации ПСПП в плазме крови и увеличением риска развития побочных эффектов [96,103].

Наиболее безопасный выбор? Квинтэссенция доказательных данных.

Традиционные антидиабетические препараты обладают известными побочными эффектами, новые – могут проявить неожиданные, включая токсические и отсроченные. Особенно это касается препаратов, потенциально имеющих множественные точки применения. Такими препаратами являются, например, ТЗД, влияющие на фактор транскрипции PPAR-γ – хотя они появились на рынке более восьми лет назад, многие их побочные эффекты, включая остеопороз, становятся известными только сегодня. Это, в том числе, объясняет необходимость долгосрочных исследований перед одобрением препарата для выхода на рынок.

Некоторые побочные эффекты антидиабетических препаратов являются губительными для среднестатистического пациента с СД II типа. Сюда следует отнести гипогликемию, повышение массы тела, отеки, остеопороз, развитие и усугубление сердечной недостаточности, поскольку больные СД II типа уже имеют предрасположенность к подобным болезненным состояниям. Держа это в уме, возможно, следует отдавать предпочтение хорошо изученным традиционным препаратам. Кроме того, новые препараты при малой своей изученности пока не демонстрируют большей эффективности, нежели традиционные [92].

Обзор 216 исследований, проводившийся под эгидой Agency for Healthcare Research and Quality [104,105], показал, что: 

- Большинство ПСПП (ТЗД, метформин и репаглинид) улучшают гликемию в той же степени, что и производные сульфонилмочевины (снижение HbA1c примерно на 1%) . Натеглинид и ингибиторы альфа-глюкозидазы обладают чуть более слабым эффектом. Комбинированная терапия обладает аддитивным эффектом и снижает HbA1c примерно на 1% относительно монотерапии. 

- Большая часть ПСПП, за исключением метформина, повышают массу тела на 1-1.5 кг. 

- Производные сульфонилмочевины и репаглинид чаще вызывают гипогликемию. 

- Во многих рандомизированных исследованиях ТЗД чаще, чем производные сульфонилмочевины и метформин, вызывают развитие отеков. Оценка побочных эффектов ТЗД затруднена ввиду малого количества проведенных исследований и отчетов о побочных эффектах. ТЗД несут повышенный риск развития сердечной недостаточности и умеренной анемии. 

- Метформин чаще, чем другие препараты вызывает расстройства деятельности желудочно-кишечного тракта. Частота встречаемости лактоацидоза при применении метформина не отличается от таковой при применении прочих ПСПП. 

- Относительно старые препараты (производные сульфонилмочевины II поколения – глибенкламид, глимерпирид, гликлазид; метформин) являются, по крайней мере, не менее эффективными, чем новые (ТЗД, ингибиторы альфа-глюкозидазы, меглитиниды), их профиль безопасности лучше изучен, а стоимость более низкая.  

- Каждый ПСПП обладает побочными эффектами, уравновешивающими пользу от его применения. Метформин обладает наилучшим профилем риск-польза. 

Выводы

Хотя ПСПП и обладают целым рядом побочных эффектов, в целом, они являются относительно безопасными. При назначении любого из ПСПП врачу следует взвешивать риски и пользу, которые могут быть получены вследствие его назначения. В идеале, лечение больных с СД II типа должно быть индивидуальным.

Побочные эффекты производных сульфонилмочевины и метформина хорошо изучены и предсказуемы, более новые препараты могут вызвать неожиданные реакции, в частности, связанные с их влиянием на сердечно-сосудистую и опорно-двигательную систему. По ним проведено недостаточное количество долгосрочных клинических исследований. Метформин и производные сульфонилмочевины остаются относительно безопасными и эффективными препаратами для лечения больных с СД II типа, хотя их эффективность со временем снижается.

 Список литературы запрашивайте у администратора.