Joakim Dillner, Matejka Rebolj, Philippe Birembaut, Karl-Ulrich Petry, Anne Szarewski, Christian Munk, Silvia de Sanjose, Pontus Naucler, Belen Lloveras, Susanne Kjaer, Jack Cuzick, Marjolein van Ballegooijen, Christine Clavel, Thomas Iftner

Резюме

Цель исследования

Получить достаточный большой объём данных для определения прогностической значимости цитологического исследования и теста на вирус папилломы человека (ВПЧ) для определения риска развития интраэпителиальной неоплазии шейки матки третьей степени или рака (CIN3+). 

Вид исследования

Многонациональное когортное исследование, включающее анализ базы данных.

Участники

24 295 женщин, прошедших скрининг в начале исследования и, по крайней, еще одно цитологическое или гистопатологическое исследование впоследствии. 

Исследуемая величина

Суммарная долгосрочная заболеваемость CIN3+. 

Результаты

Суммарная заболеваемость CIN3+ через шесть лет была заметно ниже у ВПЧ-негативных женщин (0.27%, 95% д.и. – 0.12%-0.45%), нежели у женщин с отрицательными результатами цитологического исследования (0.97%, 95% д.и. – 0.53%-1.34%). В то же время этот показатель для цитологического исследования, проводимого, в соответствии с наиболее распространённой в Евросоюзе рекомендацией, раз в три, года составил 0.51% (95% д.и. – 0.23%-0.77%). Суммарная заболеваемость среди ВПЧ-позитивных женщин с негативным результатом цитологического исследования имела тенденцию к нарастанию, достигая 10% за шесть лет; в то же время в обратной ситуации – позитивный результат цитологического исследования и негативный относительно ВПЧ – показатель шестилетней заболеваемости не превышал 3%.

Выводы

Постоянный низкий уровень суммарной заболеваемости CIN3+ среди наблюдавшихся женщин говорит о том, что обследование женского населения на носительство ВПЧ один раз в шесть лет является эффективным и безопасным.

Введение

Цитологическое скрининговое обследование снизило заболеваемость раком шейки матки в странах, его организовавших [1], однако это исследование имеет ограничения в смысле воспроизводимости результатов [3]. Проведенные исследования показали, что тест на выявление вируса папилломы человека (ВПЧ) является более чувствительным при определении неопластических нарушений эпителия шейки матки (CIN) высоких степеней [4,5], а в комбинации эти методы дают относительно CIN практически достоверный ответ [6-8]. В то же время экономическая целесообразность применения метода для скринингового обследования зависит от долгосрочной прогностической ценности методики. Она определяет безопасный интервал между обследованиями и позволяет избежать трат на скрининг, не являющийся необходимым. Поскольку при малых степенях CIN зачастую наблюдается регрессирование процесса, для моделирования нужно использовать более предиктивные значения, в идеале – CIN степени 3 и выше (CIN3+) [9].

В настоящее время проводится несколько исследований, ставящих целью сравнение ВПЧ- и цитологического срининга [10-16]. Их данные говорят о том, что ВПЧ-исследование позволяет определять больше число случаев с высокими степенями CIN (обладает более высокой чувствительностью), но обладает меньшей специфичностью, чем цитологическое. Также они показывают, что выявление неоплазии степени CIN3+ не повлечет за собой гипердиагностики [11-14].

Большинство упоминаемых исследований включают в себя ограниченное число пациентов с CIN3+, наблюдавшихся длительное время, что снижает статистическую их значимость в этом смысле. Кроме того, проводимые в разных странах по разным методикам, они трудно сопоставляются.

Чтобы получить достаточный объём обобщаемых данных относительно исследуемой тематики, мы получили первичную информацию из семи исследований в шести странах Евросоюза, учли их вариабельность и вычислили общую прогностическую ценность определения CIN3+.

Методология

Данные семи проспективных исследований ВПЧ были сведены в базу данных для проведения статистической обработки. Методики обследования в каждой стране соответствовали её внутренним стандартам, при этом в каждой из стран исследователь, выполнявший один тест (цитологический или ВПЧ), не знал о результатах другого. 

Дания

В 1993-1995 гг. в исследование связи ВПЧ с цервикальной неоплазией были вовлечены 2287 женщин в возрасте 20-29 лет. Они проходи интервью, цитологическое исследование и тест на ДНК ВПЧ в мазке с шейки матки [18]. Для каждой пациентки регистрировался уникальный 10-значный код, а данные для последующей обработки заносились в национальную базу данных патологических состояний. В нашу базу вошли данные женщин с негативными результатами обоих анализов.

Германия: исследования в Ганновере и Тюбингене

В 1999-2000 гг. женщины старше 30 лет приглашались в медицинские университеты Ганновера и Тюбингена на ВПЧ-скрининг для участия в проспективном исследовании HAT [6]. Пациентки из Ганновера, в случае получения позитивного результата в одном из тестов, проходили кольпоскопию каждые 6-12 месяцев [2]. Женщины, результаты тестов у которых были отрицательными, ежегодно подвергались цитологическому обследованию, а 5% из них через пять лет – кольпоскопии. В Тюбингене женщины с негативными результатами обоих тестов проходили их повторно через пять лет, и, в случае если, по крайней мере, один из тестов давал позитивный результат, направлялись на кольпоскопию.

Великобритания

Исследование, проведенное в Лондоне в 1994-1997 гг., включало в себя женщин в возрасте 35 лет и старше [19]. Им проводилось цитологическое и ПЦР-исследование, последнее – с целью выявления ВПЧ типов 16, 18, 31, 33, 51, 52, 54, 56 и 58. В случае позитивного результата одного из анализов пациентка направлялась на кольпоскопию. Кроме того, пациентки приглашались пройти еще одно ВПЧ и кольпоскопическое обследование после завершения основного этапа исследования (пришли на него 507 из 2982 женщин). Все данные заносились в компьютерную систему Национальной службы здоровья. 

Франция

Исследование проводилось в Реймсе в 1997-2002 гг. Женщины приглашались для участия в проводимом раз в два-три года цитологическом и ВПЧ-скрининге [20]. Все женщины с позитивными результатами цитологического анализа направлялись на кольпоскопическое исследование. Женщины с позитивным ВПЧ-тестом, но негативным цитологическим приглашались на повторное обследование через 6-12 месяцев. Если же оба теста изначально были отрицательными, то повторный скрининг проводился каждые два или три года; кроме того из этой группы для проведения кольпоскопического исследования было случайным образом отобрано 15% пациенток.

Швеция

В 1997-2000 гг. женщины в возрасте 32-38 лет, проходившие обязательный скрининг, приглашались для участия в рандомизированном исследовании [21]. Исследователи проводили ПЦР с целью выявления ВПЧ у пациенток. Женщины с позитивными результатами приглашались для повторного обследования через год. Помимо них для повторного обследования было приглашено такое же количество случайно отобранных женщин с отрицательными результатами анализов. В случае повторного обнаружения ВПЧ женщины направлялись на кольпоскопию (снова с контрольной группой такого же объёма) [21]. В нашу базу включены женщины с позитивными результатами и вошедшие в контрольные группы.

Испания

В 1997-2001 гг. случайным образом для исследования было отобрано 2012 жительниц Барселоны и пациенток клиник планирования семьи [22]. Исследователи определяли распространённость генитальной ВПЧ-инфекции и определяли ценность цитологического и ВПЧ-исследования для прогнозирования развития CIN через один год и пять лет. В случае позитивного результата цитологического исследования или наличия персистирующего на протяжении исследования ВПЧ женщины направлялись на кольпоскопию. Пациентки клиник планирования семьи направлялись на кольпоскопию при наличии патологических изменений в цитологическом образце или двух последовательных позитивных результатах ВПЧ-теста.

Статистический анализ

Из всего пула мы выбрали женщин с отрицательными исходными результатами цитологического и ВПЧ-тестов, прошедших, по крайней мере, одно цитологическое исследование спустя некоторый промежуток времени. Последней датой обследования для каждой из них считалась дата последнего врачебного осмотра в случае, если женщина оставалась здоровой, и дата постановки диагноза CIN3+ – в противном.

Вначале мы определили суммарную кумулятивную заболеваемость CIN3+ в исследуемой группе для каждой страны, определили 95% доверительный интервал. Затем, при помощи анализа подгрупп, выяснили, насколько данные, полученные в различных исследованиях, являются однородными и могут повлиять на последующие результаты [24]. А после этого определи индексы значимости цитологического исследования, ВПЧ-исследования и комбинации этих методов. Ввиду недостаточной для нашего анализа полноты информации в датском и тюбингенском исследованиях мы исключили их из базы. 

Результаты

Из 24 295 женщин у 381 в течение шести лет наблюдения развилась CIN3+.

Наиболее высокая суммарная частота её развития наблюдалась среди пациенток с исходно позитивным результатом цитологического и ВПЧ-исследования (цитология+/ВПЧ+) – 34% (95% д.и. – 26.8%-45.4%); в группе женщин цитология-/ВПЧ+ данный показатель составил 10% (95% д.и. – 6.2%-15.1%); в группах цитология+/ВПЧ- и цитология-/ВПЧ- – 2.7%(95% д.и. – 0.6%-6.0%) и 0.28% (95% д.и. – 0.10%-047%) соответственно (см. рис. 1).

В группе с исходно негативным тестом ВПЧ (ВПЧ-) суммарная частота развития CIN3+ в течение шести лет составила 0.27% (95% д.и. – 0.12%-0.45%); в группе цитология- – 0.97% (95% д.и. – 0.53%-1.34%). Для сравнения, этот же показатель за три года (рекомендованная частота обследования в большинстве стран Европы) составил в группе цитология- 0.51% (95% д.и. – 0.23%-0.77%), а в группе ВПЧ- – 0.12% (95% д.и. – 0.03%-0.24%). В обоих случаях между группами ВПЧ- и цитология-/ВПЧ- не было выявлено существенных различий суммарной заболеваемости (см. рис. 2).

Суммарная частота развития CIN3+ в группах ВПЧ+ и цитология+ изначально различная, со временем стремится к близким значениям (см. рис. 3). 

Поскольку распространённость ВПЧ-инфекции, как и качество цитологического исследования в значительной степени зависит от возрастной группы пациентов, мы проанализировали чувствительность и прогностическую ценность методик в зависимости от возраста пациентки и выяснили, что (1) чувствительность и прогностическая ценность цитологического исследования растёт вместе с возрастом обследуемой, (2) чувствительность и специфичность обеих методик выше у женщин старше 35 лет, но не становится лучше в возрастных группах старше 49 лет.

Заключение

Используя данные семи европейских исследований в шести странах Евросоюза, мы определили низкий кумулятивный уровень развития CIN3+ среди женщин с негативными результатами цитологического и ВПЧ тестов. Это говорит о том, что комбинация негативного результата цитологического и ВПЧ-исследования является надежным прогностическим критерием низкого риска развития неоплазии эпителия шейки матки в течение шести лет. Более того, прогностическая значимость негативного результата ВПЧ-исследования практически такая же, как у негативного результата цитологического и ВПЧ-тестов, проведенных параллельно.

Таким образом, проводимый один раз в шесть лет скрининг с применением ВПЧ-исследования представляется эффективным, безопасным и рациональным методом профилактики развития неоплазии эпителия шейки матки высоких степеней.

Рисунки

Рис. 1. Прогностическая ценность скринига рака шейки матки