Введение

Акне, или угревая сыпь, является проблемой женщин всех возрастных категорий. Как правило, впервые симптомы появляются в период адренархе – между 8 и 10 годами, а апогея достигают в подростковом возрасте – около 17 лет. Исследование [1] показало, что в целом на протяжении жизни каждая женщина так или иначе сталкивается с проблемой акне. И хотя считается, что угревая сыпь – это своеобразный побочный эффект пубертатного периода, во взрослом возрасте она встречается у 5%-12% представительниц прекрасного пола. Более того, у некоторых женщин акне может сохраняться даже после наступления менопаузы. Психологический дискомфорт, вызванный наличием акне, существенно снижает качество жизни - по мнению некоторых авторов, в такой же степени, как при артритах, боли в спине, бронхиальной астме и эпилепсии [2]. Взрослые с выраженным акне могут иметь проблемы с трудоустройством [3] . Кроме того, угревая сыпь может оставлять после себя заметные шрамы.

Несмотря на существование ряда замечательных схем для лечения акне, решение этой проблемы у женщин может быть довольно сложным. Нередко угревая сыпь не подается проводимому лечению, включая системную антибиотикотерапию и даже назначение изотретиноина. У таких пациентов эффективными могут оказаться комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и прочие гормонально активные средства. Их применение рассматривается в данной статье.

Физиология и основные понятия

Физиология акне

Считается, что в развитии акне играют роль четыре основных процесса:

1. Фолликулярная гиперкератинизация создает базис для развития акне – комедон. Гиперкератинизация ведет к закупорке фолликулов и задержке в нем всего содержимого, включая кожное сало и бактерии.

2. Повышенная продукция кожного сала приводит к растяжению фолликула и облегчает формирование пробки, фолликул закупоривающей.

3. Разрыв комедона запускает каскад воспалительных реакций в окружающих тканях – в область поражения прибывают иммунокомпетентные клетки, формируются папулы, пустулы и узелки.

4. Первые три пункта создают замечательные условия для присутствующих на коже и в фолликулах бактерий Propionibacterium acnes, рост и размножение которых в свою очередь посредством активации рецептора TLR2 (toll-like receptor 2) и других метиаторов усиливает воспалительную реакцию [4].

Различные схемы лечения акне берут под прицел эти разные, но связанные в одно целое процессы. Например, бензоилпероксид является бактерицидным средством, уничтожающим P. acnes. Салициловая кислота и местные ретиноиды являются комедолитиками и уменьшают выраженность фолликулярной гиперкератинизации. Местные ретиноиды кроме того снижают экспрессию TLR-2 [5]. Антибиотики подавляют воспалительные реакции и уничтожают P. acnes. Гормональная терапия, включая КОК, снижает выработку кожного сала и может оказывать такое же действие на фолликулярную гиперкератинизацию [6-8]. Пероральный изотретиноин является единственным препаратом, который действует по всем четырем направлениям, хотя механизмы его действия до конца не изучены.

Выработка кожного сала усиливается во время физиологического и патологического увеличения продукции андрогенов. У женщин андрогены, в основном, выделяются яичниками и надпочечниками. Как правило, акне впервые появляется во время адренархе, когда надпочечники начинают вырабатывать повышенное количество дегидроэпиандростерона (dehydroepiandrosterone, DHEAS). Также акне развивается при состояниях, связанных с чрезмерным синтезом андрогенов – это помимо прочего поликистоз яичников, опухоли яичников и надпочечников, конгенитальная гиперплазия надпочечников. Показано, что прием тестостерона, дегидроэпиандростерона и андростенедиона повышают выделение кожного сала и размер сальных желез [9,10]. Также подмечено, что угревая сыпь появляется во время стрессовых периодов, во время которых также повышаются уровни андрогенов надпочечников. Здесь же следует отметить, что кастрированные пациенты мужского пола, пациенты, яички которых не вырабатывают андрогены, а также пациенты с дефектом рецептора к андрогенам не подвержены развитию акне [11].

Уровень андрогенов в крови большинства страдающих угревой сыпью женщин находится в так называемых пределах нормы, с тенденцией к нахождению ближе к верхней ее границе [12]. Однако, возможно, метаболизм андрогенов у них в этот период несколько иной.

Рецепторы к андрогенам обнаружены на мембранах кератиноцитов волосяных фолликулов и клетках базального слоя сальных желез [13,14].Считается, что андрогены стимулируют рост и дифференциацию сальных желез, однако молекулярные механизмы, лежащие в основе данных процессов, до сих пор неизвестны.

Как работают оральные контрацептивы?

В состав КОК входит эстроген (обычно – этинилэстрадиол) и прогестин (более широкая вариация). Известно, что эстрогены уменьшают выработку кожного сала, влияя, предположительно, как локально, так и на системном уровне [15]. Во-первых, они могут действовать местно как прямые антагонисты андрогенов и регулировать рост и секрецию в сальных железах [15]. Во-вторых, они ингибируют секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ), таким образом снижая продукцию андрогенов и тестостерона в яичниках. В-третьих, введение эстрогенов повышает концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны, что дополнительно снижает содержание свободного тестостерона в сыворотке крови [15]. Представляется, что эти механизмы обеспечивают эффективность КОК в лечении акне.

В большинстве КОК в качестве эстрогена выступает этинилэстрадиол. В препаратах первого поколения он содержался в количестве около 0.1 мг, в новых же КОК – в значительно меньшем: обычно это 0.020-0.035 мг, что позволяет минимизировать риск развития побочных эффектов. При этом КОК с низким содержанием эстрогенов также подавляют выработку кожного сала.

Использование эстрогенов сопряжено с рядом рисков: они увеличивают свертываемость крови, повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, рака тела матки и груди. С целью снизить эти риски в КОК добавляют прогестины. Синтетические прогестины связываются с рецепторами прогестерона, но также и с рецепторами андрогенов, и таким образом могут усиливать проявления акне. Кроме того они могут вызывать нарушения толеранции глюкозы и изменять выраженность влияние эстрогенов на концентрацию связывающего половые гомоны глобулина. Старые синтетические прогестины, такие как представители первого (норэтиндрон) и второго (норгестрел, левоноргестрел) поколений, являются дериватами прогестерона. В исследованиях in vitro показано, что они могут перекрестно взаимодействовать с рецепторами андрогенов [16]. Более новые синтетические прогестины, такие как представители третьего поколения (дезогестрел, норгестимат) обладают меньшим сродством к рецепторам андрогенов и большей специфичностью к рецептору прогестинов. Дросперинон является относительно новым прогестином четвертого поколения с фармакологическим профилем наиболее близким к прогестину. Он блокирует присоединение андрогенов к специфичным для них рецепторам и таким образом оказывает антиандрогенное действие. Дросперинон действует сходно со спиронолактоном, диуретиком, оказывающим антиминералокортикоидное и антиандрогенное действие, и также применяющимся в лечении акне. Антиминералокортикоидное влияние дросперинона в состоянии помочь противодействовать рвоте и задержке жидкости, которую могут вызывать содержащиеся в КОК эстрогены.

Многофазные КОК, в капсулах которых содержится различное количество прогестинов, созданы с целью минимизировать общее их поступление в организм и связанные с этим проандрогенные эффекты. Первые капсулы содержат меньшее количество прогестина, а последующие – большее, причем максимум достигается к концу менструального цикла, что лучше соответствует физиологическим гормональным изменениям [17]. К счастью, во всех КОК антиандрогенный эффект эстрогенов перевешивает проандрогенное действие прогестинов, что позволяет добиваться улучшения состояние пациентов с акне.

Эффективность

Эффективность многих КОК в смысле снижения числа элементов сыпи, улучшения общего состояния и удовлетворенности пациенток показана в клинических исследованиях. В то же время только часть из них одобрена регулирующими организациями США и Европы для лечения угревой сыпи.

Недавний Кокрановский обзор [18] обобщил проведенные на сегодняшний день рандомизированные контролированные клинические исследования, в которых сравнивалась эффективность лечения акне различными КОК друг с другом, или пероральным антибиотиком, или местным средством против акне, или плацебо, или отсутствием лечения. Метаанализ данных позволил сделать следующие выводы: КОК лучше, чем плацебо уменьшали число воспалительных и невоспалительных элементов сыпи (в большинстве случаев – на 40-60%, при этом плацебо – на 30%), снижали тяжесть заболевания и улучшали самочувствие пациента. При этом не доказано превосходства какого-либо КОК над другими в смысле эффективности и безопасности. Для достоверного сравнения эффективности КОК и антибиотиков, КОК и местных средств для лечения акне на сегодняшний день проведено недостаточно исследований.

Безопасность

Перед назначением пациентке КОК следует дать себе отчет в том, что у этой группы препаратов есть ряд известных побочных эффектов и лекарственных взаимодействий, особенно это касается групп пациенток, перечисленных в табл. 1. Пациентка должна быть проинформирована о возможных нежелательных реакциях организма на прием КОК, а при контрольных визитах необходимо выяснять, не развились ли какие-либо из них.

Большинство побочных эффектов КОК вызывается гормональными изменениями. Эстрогеновый компонент может вызывать тошноту, рвоту, болезненность молочных желез, головную боль. Прогестиновый – слабость, раздражительность, болезненность молочных желез, увеличение массы тела, усиление акне, усиление выработки кожного сала, повышение концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Кроме того КОК могут вызывать нарушения менструального цикла. Так снижение содержания в них эстрогена повышает риск развития гипоменореи и кровотечений в ранних фазах цикла, а прогестерона - в поздних фазах. Зная о существовании данных побочных эффектов, клиницист должен помочь пациентке выбрать наиболее подходящий КОК и быть готовым отреагировать на их возникновение.

В настоящее время в США на упавках КОК размещается черная рамка с предупреждением о том, что данные препараты повышают риск возникновения сердечно-сосудистых событий, включая венозную тромбоэмболию (ВТЭ). При этом наивысший риск развития ВТЭ отмечается в первый год приема КОК и у носителей тромбогенных мутаций [19]. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, риск применения КОК у пациенток с тромбофилиями может превышать величину ожидаемого благоприятного эффекта [20]. Примерами таких тромбофилий являются: дефицит фактора V (Лейдена), дефицит белка C и белка S, дефицит антитромбина III, дисфибриногенемия, протромбин 20210, гипегомоцистеинемия, резистентность к активированному белку C, повышенная концентрация фактора VIII и фактора фон Виллебранда. Женщины с дефицитом фактора Лейдена при применении КОК в целом подвержены 35-кратному риску развития ВТЭ. Более детально: в зависимости от того, является ли пациентка гетерозиготой или гомозиготой, риск является 4-10-кратным или 50-100-кратным соответственно [21]. Прочие факторы, повышающие риск развития ВТЭ - это возраст старше 45 лет, курение более 10 сигарет в день, ВТЭ в анамнезе [22-24]. Перед назначением КОК, основываясь на данных индивидуального и семейного анамнеза, следует оценить степень риска развития ВТЭ и ишемической болезни сердца, а также определить исходное артериальное давление и индекс массы тела. Хотя ВТЭ является грозным осложнением, встречается она редко, поэтому скрининг асимптоматичных пациенток с неотягощенным по тромбофилии анамнезом не рекомендован [25].

В развитии ВТЭ значение имеет как количество эстрогена, так и тип прогестина.Отмечено, что при малом содержании этинилэстрадиола риск развития ВТЭ снижается [26]. В последнее время появились сообщения о том, что такие прогестины как дросперинон и ципротерон (оба обладают антиандрогенной активностью) повышают этот риск больше остальных [27,28], а ципротерон может повышать риск развития ВТЭ в 2-4 раза [29,30]. Однако большое европейское мультинациональное проспективное контролированное когортное исследование European Active Surveillance, в котором анализировались данные пациенток, впервые начавших прием дросперинона и прочих содержащих прогестины оральных контрацептивов, не выявило между ними различий в риске развития ВТЭ [31].

Пациентки, принимающие КОК, подвержены более высокому риску развития артериальной гипертензии, поэтому у них следует контролировать его уровень. Прочие кардиоваскулярные события, повышение риска которых при приеме КОК доказано - это артериальная тромбоэмболия, церебральный тромбоз и мозговое кровотечение, тромбоз мезентериальных сосудов, инфаркт миокарда. Кроме того существуют доказательные данные, предполагающие повышение у принимающих КОК пациентов риска развития желчнокаменной болезни, аденом и прочих доброкачественных новообразований печени, а также тромбоза сосудов сетчатки. К реакциям, которые предположительно могут связаны с приемом КОК относятся: отеки нижних конечностей, усиление проявлений варикоза, дополнительные кардиоваскулярные риски. Побочные эффекты со стороны нервной системы включают в себя депрессию, мигрень, перепады настроения, усиление проявлений хореи. Дерматологические - хлоазма, мелазма и прочие редко встречающиеся дерматозы. Тошнота, рвота, боль в области живота, изменения аппетита, чувство быстрого насыщения, механическая желтуха, фокальная узловая гиперплазия - побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и печени. Со стороны мочеполовой системы - эктропион шейки матки, шеечные выделения, эндоцервикальная гиперплазия, рост фиброзных узлов, вагинальный кандидоз, вагинит. Офтальмологические побочные эффекты - непереносимость контактных линз, изменение кривизны роговицы. Кроме того, КОК могут вызывать ринит, обострение порфирии, снижать содержание фолиевой кислоты в крови. Также возможно развитие анафилактических и анафилактоидных реакций.

При применении КОК , содержащих в качестве прогестина дросперинон, возможно повышение концентрации калия в крови. Также необходимо контролировать калиемию у пациенток с заболеваниями почек и принимающих препараты, повышающие содержание калия в крови - нестероидные противоспалительные препараты, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина 2, антагонисты альдостерона, спиронолактон, гепарин.

Часто при лечении акне применяют оральные контрацептивы и тетрациклины. Фармакологи рекомендуют в таком случае применять дополнительные методы контрацепции. В качестве механизма взаимодействия в данном случае рассматривалось изменение бактериальной флоры кишечника и соответственно абсобрции эстрогенов, что, однако, в случае тетрациклина и доксициклина не нашло подтверждения [32,33]. Более того, частота наступления беременности при такой комбинации препаратов не превышала таковую при применении только КОК [34,35]. Вообще, наступление беременности при приеме оральных контрацептивов, по-видимому, объясняется индивидуальными особенностями метаболизма эстрогенов [36]. Но, теме не менее, роль антибиотиков в данном вопросе должна быть более тщательно изучена, поскольку на данный момент нет рандомизированных контролированных исследований влияния антибиотиков на эффективность оральных контрацептивов (за исключением противотуберкулезных препаратов, таких как рифампицин) [32].

В случае, если акне у пациентки проявляется в острой или тяжелой форме или выступает в сочетании с симптомами гиперандрогенизма, необходимо исключить эндокринные нарушения. К признакам последних относятся нерегулярные менструации, тучность, гипертрихоз, алопеция по женскому типу, клиторомегалия, погрубение голоса. Минимальный набор лабораторных исследований в данном случае включает в себя определение общего тестостерона сыворотки, свободного тестостерона, дегидроэпиандростерона. Некоторые специалисты рекомендуют также определить уровни лютеинизирующего и фолликулстимулирующего гормонов. Лабораторные исследования следует проводить в лютеиновой фазе менструального цикла, при этом женщина по крайней мере в течение одного предшествующего месяца не должна получать оральных контрацептивов. В случае обнаружения повышенной концентрации дегидроэпиандростерона местом гиперпродукции андрогенов следует считать надпочечники. Концентрация дегидроэпиандростерона выше 8000 нг/дл может указывать на наличие опухоли надпочечников, значения в районе 4000 нг/дл - 8000 нг/дл могут свидетельствовать о наличии врожденной гиперплазии надпочечников. При обнаружении повышенной концентрации тестостерона и нормальной дегидроэпиандростерона местом гиперпродукции андрогенов следует считать яичники. В случае, если содержание общего тестостерона превышает 150 нг/дл - 200 нг/дл, можно заподозрить опухоль яичников. Небольшое увеличение концентрации общего тестостерона, как и увеличение соотношения концентрации лютеинизирующего гормона к таковой фолликулостимулирующего, может указывать на наличие у пациентки поликистоза яичников. При выявлении гормональных нарушений пациентка должна быть направлена к соответствующему специалисту.

Важным с практической точки зрения вопросом при применении оральных контрацептивов, особенно у подростков, является определение возраста, в котором следует рекомендовать прохождение скрининга на рак шейки матки. В актуальных на момент составления статьи рекомендациях American College of Obstetricians and Gynecologists (от 2003 года) указано, что скрининг на рак шейки матки следует рекомендовать не позднее, чем в течение трех первых лет от исполнения пациентке 21 года либо вступления ее в половую жизнь (приоритет отдается событию, наступившему раньше). Последующее ведение зависит от ряда факторов, включая возраст, тип и результат последнего скрининг-теста. При назначении оральных контрацептивов всегда следует спрашивать пациентку о сексуальной активности и в случае необходимости направлять к гинекологу или врачу первого контакта.

Практические советы

Как начинать прием оральных контрацептивов?

Начинать прием КОК можно в соответствии с одной из трех схем (см. табл. 2). Если прием препарата начинается в первый день менструального периода, то есть в течение первых 24 часов от начала менструации, схема называется “Старт в первый день”. Теоретическое ее преимущество - отсутствие необходимости в дополнительном методе контрацепции. Однако многие специалисты даже в этом случае рекомендуют пациенткам использовать дополнительный метод контрацепции в течение первой недели.

В схеме “Старт в воскресенье” прием КОК начинается в первое воскресенье, следующее за окончанием менструального цикла. В данном случае дополнительный метод контрацепции следует применять в течение первой недели, если воскресенье припало на 1-5 день нового цикла, и в течение первого месяца, если на более поздний.

В схеме “Быстрый старт” прием КОК может быть начат в любой день цикла после выполнения экспресс-теста на беременность (должен быть негативным). Показано, что данная схема улучшает приверженность к лечению. Некоторые врачи с этой рекомендуют прием первой таблетки еще у них в кабинете [37].

Дополнительный метод контрацепции при начале приема КОК по схеме “Быстрый старт” должен применяться в течение всего первого месяца. К негативным моментам использования этой схемы относится вероятность тератогенного действия КОК на плод при наличии беременности, выявить которую экспресс-тестом не удалось. Хотя КОК при беременности отнесены к категории Х, в соответствии с данными современной литературы применение их на ранних сроках беременности не является тератогенным и беременности не угрожает [38,39]. Нет связи между генитальными и экстрагенитальными уродствами и применением содержащих малые дозы гормонов оральных контрацептивов на ранних сроках беременности [40-42]. В случае наступления беременности у пациентки, начавшей прием КОК по схеме “Быстрый старт”, ее наличие легко распознается по отсутствию кровянистых выделений в период приема “пустых” капсул или перерыва между очередными упаковками препарата [43,44].

Применение КОК для лечения акне во время беременности, несомненно, противопоказано.

Как поступать в случае развития кровотечений?

Одним из побочных эффектов при применении оральных контрацептивов являются маточные кровотечения - точечные, то есть не требующие применения тампона или прокладки, и прорывные. Их развитие побуждает около 20% женщин прекратить прием оральных контрацептивов [45]. Чаще маточные кровотечения развиваются в первые 3-4 месяца приема оральных контрацептивов, о чем пациентка должна быть проинформирована. Свой вклад в развитие данного побочного эффекта вносят и эстрогеновый, и прогестероновый компонент препарата как в смысле дозировки так и подтипа. Эстроген вызывает пролиферацию миометрия, а прогестерон стабилизирует его. Соответственно, недостаточная доза эстрогена или прогестерона может вызвать развитие маточного кровотечения. Считается, что кровотечения, развивающиеся в начальной фазе менструального цикла, вызваны недостаточной дозой эстрогена, а в поздней - прогестерона. КОК, содержащие аналогичные дозы эстрогена, но различные виды прогестинов, также имеют различный профиль безопасности в смысле маточных кровотечений [46], что говорит о важности правильного подбора прогестина. Кроме того, значение имеет соотношение содержания эстрогена к прогестерону, что показано в исследованиях, изучавших препараты, содержащие различные концентрации гормонов, но в стандартном соотношении [47]. Следует отметить, что двух- и трехфазные КОК были разработаны с целью снизить общее содержание гормонов без повышения риска развития прорывных маточных кровотечений. Возможно, они даже снижают риск развития прорывных кровотечений, но говорить об этом с уверенностью нельзя [48].

К дополнительным факторам, повышающим риск развития прорывных кровотечений, следует отнести нарушение режима приема препарата, курение , лекарственные взаимодействия. Механизм действия сигаретного дыма состоит в снижении эффективности эстрогенового компонента оральных контрацептивов, предположительно вследствие индукции метаболизма эстрогенов и прогестеронов в печени [49,50], и в целом у курящих женщин отмечена более высокая частота встречаемости нерегулярных менструаций и прорывных кровотечений [51]. В плане лекарственных взаимодействий в первую очередь следует быть настороженным относительно препаратов, индуцирующих цитохром P450. К ним относятся: рифампицин, изониазид, дексаметазон, гризеофульвин, антиконвульсанты, алкоголь, и прочие. При одновременном применении с оральными контрацептивами эти лекарственные средства не только повышают риск развития прорывного кровотечения, но и снижают надежность контрацепции.

Следует помнить, что интерменструальные кровотечения могут быть связаны не только с приемом оральных контрацептивов, а, кроме прочего, со злокачественными новообразованиями тела и шейки матки или вызванным инфекцией, передающейся половым путем, цервицитом. Особенно подозрительными следует считать кровотечения, развивающиеся позже, чем через четыре месяца от начала приема оральных контрацептивов [52].

Стратегии ведения пациенток с прорывными кровотечениями обобщены в табл.3. Во-первых, путем тщательного сбора анамнеза следует исключить нарушения режима приема препарата, курение и лекарственные взаимодействия. Также необходимо исключить указанные выше заболевания. Затем нужно выяснить, в каком периоде менструального цикла развилось кровотечение. В случае, если кровотечение наступило в раннюю фазу цикла, можно назначить эстроген в дозировке 1.25 мг/сутки или эстрадиол в дозировке 3 мг/сутки в течение семи дней [52]. В случае необходимости данный курс лечения можно повторить. Также можно сменить контрацептив на таковой, содержащий более высокую дозу этинилэстрадиола - особенно в случае, если изначально был назначен препарат с низким его содержанием (35 µg). В случае, если прорывное кровотечение развилось в позднюю фазу цикла, можно сменить оральный контрацептив на таковой, содержащий более высокую дозу прогестина или содержащий более андрогенный прогестин. Также можно сменить мультифазный контрацептив на монофазный, поскольку в таком случае наступает стабилизация уровня прогестина. Для обеспечения лучшего сотрудничества крайне необходимо разъяснить пациентке возможные побочные эффекты.

Заключение

Несколько КОК при правильном применении обладают доказанной эффективностью в лечении акне у женщин. Все они одобрены для данного применения. Многие другие обладают практически аналогичной эффективностью в уменьшении общего числа элементов сыпи и большей в элиминации воспалительного компонента. КОК вполне могут применяться для лечения акне, особенно у пациенток, не реагирующих на препараты первой линии, то есть местные средства и пероральные антибиотики. Тщательный отбор пациенток позволяет минимизировать риски, связанные с применением данной группы препаратов. Следует помнить, что они повышаются у женщин с артериальной гипертензией, курящих, страдающих тромбофилиями. Наконец, знание состава отдельных КОК поможет врачу подобрать для конкретной пациентки наилучший и вовремя отреагировать на возможные проблемы. Зная все это, каждый врач, регулярно лечащий акне, может безопасно включить КОК в свой терапевтический арсенал.

 

Таблица 1. Противопоказания к применению оральных контрацептивов.

Курящие старше 35 лет Патологические маточные кровотечения невыясненной этиологии Беременность и кормление грудью Тромбоэмболия Гиперкоагуляция Заболевания сердечно-сосудичтой системы, включая плохо контролируемую артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, осложненные поражения клапанов сердца. Гипертриглицеридемия

Патологическое ожирение Эстроген-зависимые новообразования, рак груди, рак эндометрия, аденома и карцинома печени Наличие в анамнезе желтухи при беременности или применении КОК Повышенная чуствительность Мигрень в возрасте старше 35 лет или младше при наличии ауры или фокальных нейродефицитов Сахарный диабет с признаками нефропатии, ретинопатии, нейропатии или длящийся более 20 лет Тяжелый цирроз печени

 

Таблица 2. Схемы начала приема оральных контрацептивов.

	Старт в первый день	Старт в воскресенье	Быстрый старт
Когда принять первую таблетку	В первый день менструации.	В первое воскресенье после начала менструации.	В любой день при условии наличия негативного результата экспресс-теста на беременность.
Дополнительный метод контрацепции	Не требуется, некоторые авторы рекомендуют применять в первую неделю приема таблеток.	Следует применять: - в течение первой недели, если воскресенье припало на 1-5 день нового цикла; - в течение первого месяца, если воскресенье припало на 6-7 день нового цикла.	Следует применять в течение первого месяца приема таблеток.
Сильные стороны	Более низкая вероятность наступления беременности в течение первого месяца.	Удобство приема таблеток при наличии на упаковке маркировки днями недели.	Более высокая приверженность к лечению.
Слабые стороны	Худшая приверженность к лечению.	Худшая приверженность к лечению.	Возможность наличия недиагностированной беременности

 

Таблица 3. Тактика ведения прорывных кровотечений*

Раннее кровотечение: Причина - недостаточная доза эстрогена Назначить эстроген в дозе 1.25 мг/сутки или эстрадиол 3 мг/сутки на 7 дней ИЛИ сменить КОК на таковой, содержащий более высокую дозу этинилэстрадиола

Позднее кровотечение: Причина - недостаточная доза прогестерона Сменить КОК на таковой, содержащий более андрогенный прогестин или более высокую дозу прогестина ИЛИ переключиться с мультифазного КОК на монофазный.

_______
* Вначале следует исключить нарушение режима приема препарата, курение, лекарственные взаимодействия, патологическое кровотечение.

Литература

1. Burton J, Cunliffe W, Stafford I, et al. The prevalence of acne vulgaris in adolescence. Br J Dermatol. 1971;85(2):119–126.
2. Mallon E, Newton J, Klassen A, et al. Quality of life in acne: a com- parison with general medical conditions using generic questionnaires. Br J Dermatol. 1999;140(4):672–676.
3. Cunliffe W. Acne and unemployment. Br J Dermatol. 1986;115:386.
4. Kim J, Ochoa M, Krutzik S, et al. Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses. J Immunol. 2002;169(3):1535–1541.
5. Liu P, Krutzik S, Kim J, et al. Cutting edge: all-trans retinoic acid down-regulates TLR2 expression and function. J Immunol. 2005;174(5):2467–2470.
6. Cunliffe W, Forster R. Androgen control of the pilosebaceous duct? Br J Dermatol. 1987;116:449.
7. Lookingbill D, Abrams B, Ellis C, et al. Inocoterone and acne. Arch Dermatol. 1992;128:1197–1200.
8. Thiboutot D, Knaggs H, Gilliland K, et al. Activity of type 1 5α reduc- tase in the follicular infrainfundibulum compared with the epidermis. Br J Dermatol. 1997;136:166–171.
9. Pochi P, Strauss J. Sebaceous gland response in man to the administration of testosterone, D4-androstenedione, and dehydroisoandrostenedione. J Invest Dermatol. 1969;52:32–36.
10. Rony H, Zakon S. Effect of androgen on the sebaceous glands of human skin. Arch Dermatol Syph. 1943;48:601–604.
11. Thiboutot D, Gilliland K, Light J, et al. Androgen metabolism in seba- ceous glands from subjects with and without acne. Arch Dermatol. 1999;135(9):1041–1045.
12. Imperato-McGinley J, Gautier T, Cai L, et al. The androgen control of sebum production: Studies of subjects with dihydrotestosterone deficiency and complete androgen insensitivity. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:524–528.
13. Choudry R, Hodgins M, Van der Kwast T, et al. Localization of human androgen receptors in human skin by immunohistochemisty: Implications for the hormonal regulation of hair growth, sebaceous glands, and sweat glands. J Endocrinol. 1991;133:467–475.
14. Liang T, Hoyer S, Yu R. Immunocytochemical localization of androgen receptors in human skin using monoclonal antibod- ies against the androgen receptor. J Invest Dermatol. 1993;100: 663–666.
15. Thiboutot D, WenChieh C. Update and future of hormonal therapy in acne. Dermatology. 2003;206;57–67.
16. Thiboutot D. Acne and rosacea: new and emerging therapies. Dermatol Clin. 2000;18:63–71.
17. Pasquale S. Rationale for a triphasic oral contraceptive. J Reprod Med. 1984;29:560–567.
18. Arowojolu A, Gallo M, Lopez L, et al. Combined oral contraceptives for the treatment of acne. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(3): CD004425.
19. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Diseases and Steroid Hormone Contraception. Venous throm- boembolic disease and combine oral contraceptives: Results of international multicenter case-control study. Lancet. 1995;346: 1575–1582.
20. World Health Organization. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. 3rd ed. Geneva: WHO; 2004.
21. Bloemenkamp K, Rosendaal F, Helmerhost F, et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep venous thrombosis associated with oral contraceptives containing the third-generation progestagen. Lancet. 1995;346:1593–1596.
22. Jick H, Kaye I, Vasilakis-Scaramozza C, et al. Risk of venous thromboembolism among users of third-generation oral contraceptives compared with users of oral contraceptives before and after 1995: cohort and case-control analysis. BMJ. 2000;321:1190–1195.
23. Suissa A, Blais L, Spitzer W, et al. First time users of newer oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism. Contraception. 1997;56:141–146.
24. Nightingale A, Lawrenson R, Simpson E, et al. The effects of age, body mass index, smoking and general health on the risk of venous thromboembolism in users of combined oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000;5:265–274.
25. Martinez F, Avecilla A. Combined hormonal contraception and venous thromboembolism. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2007;12(2):97–106.
26. Lidegaard O, Edstrom B, Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a five year national, case-control study. Contraception. 2002;65:187–196.
27. Pearce H, Layton D, Wilton LV, et al. Deep vein thrombosis and pul- monary embolism reported in the Prescription Event Monitoring Study of Yasmin. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:98–102.
28. Wooltorton E. Diane-35 (cyproterone acetate): safety concerns. Can Med Assoc J. 2003;168(4):455–466.
29. Seaman H, Vries C, Farmer R. The risk of venous thromboembolism in women prescribed cyproterone acetate in combination with ethinyl estradiol: a nested cohort analysis and case-control study. Hum Reprod. 2003;18:522–526.
30. Vasilakis-Scaramozza C, Jick H. Risk of venous thromboembolism with cyproterone or levonorgestrel contraceptives. Lancet. 2001;358: 1427–1429.
31. Dinger J, Heineman L, Kuhl-Habich D. The safety of a drosperinone- containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance study on oral contraceptives based on 142,475 women- years of observation. Contraception. 2007;75:344–354.
32. Archer J, Archer D. Oral contraceptive efficacy and antibiotic interac- tion: a myth debunked. J Am Acad Dermatol. 2002;6:917–923.
33. Weaver K, Glasier A. Interaction between broad spectrum antibiot- ics and the combined oral contraceptive pill. A literature review. Contraception. 1999;59:71–78.
34. Helms S, Bredle D, Zajic J, et al. Oral contraceptive failure rates and oral antibiotics. J Am Acad Dermatol. 1997;36:705–710.
35. London B, Lookingbill D. Frequency of pregnancy in acne patients taking oral antibiotics and oral contraceptives [letter]. Arch Dermatol. 1994;130:392–393.
36. Helms S, Bredle D, Zajic J, et al. Oral contraceptive failure rates and oral antibiotics. J Am Acad Dermatol. 1997;36:705–710.
37. Westhoff C, Heartwell S, Edwards S, et al. Initiation of oral contraceptives using a quick start compared with a conventional start. Obstet Gynecol. 2007;109:1270–1276.
38. Bracken M. Oral contraception and congenital malformation in offspring: a review and meta-analysis of the prospective studies. Obstet Gynecol. 1990;76:522–527.
39. Katz Z, Lancet M, Skornik J, et al. Teratogenicity of progestogens given during the first trimester of pregnancy. Obstet Gynecol. 1985;65: 775–780.
40. Lammer E, Cordero J. Exogenous sex hormone exposure and risk for major malformations. J Am Acad Dermatol. 1986;255:3128–3132.
41. Martinez-Frias M, Rodriguez-Pinilla E, Bermejo E, et al. Prenatal expo- sure to sex hormones: a case control study. Teratology. 1998;57;8–12.
42. Raman-Wilms L, Tseng A, Wighardt S, et al. Fetal genital effects of first trimester sex hormone exposure: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 1995;85:141–149.
43. Lara-Torre E. “Quick Start,” as innovative approach to the combination oral contraceptive pill in adolescents. Is it time to make the switch? J Pediatr Adoles Gynecol. 2004;17:65–67.
44. Lesnewski R, Prine L. Initiating hormonal contraception. Am Fam Physician. 2006;74(1):105–112.
45. Pratt W, Bachrach C. What do women use when they stop using the pill? Fam Plan Perspect. 1987;19:257–266.
46. Endrikat J, Kronin M, Gerlinger C, et al. Multicenter, comparative study of cycle control, efficacy and tolerability of two low-dose oral contraceptives containing 20 microg ethinylestradiol/100 microg levo- norgestrel and 20 microg ethinylestradiol/500 microg noresthisterone. Contraception. 2001;64:3–10.
47. Lawson JS. Optimum dosing of an oral contraceptive. A report from the study of seven combinations of norgestimate and ethinyl estradiol. Am J Obstet Gyn. 1979;134:315–320.
48. Van Vliet H, Grimes D, Helmerhorst F, et al. Biphasic versus triphasic oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD003283.
49. Jusko WJ. Influence of cigarette smoking on drug metabolism in man. Drug Met Rev. 1979;9:221–236.
50. Basu J, Mikhail M, Palan P, et al. Endogenous estradiol and progesterone concentrations in smokers on oral contraceptives. Gynecol Obstet Invest. 1992;33:224–227.
51. Rosenberg M, Waugh M, Stevens CM. Smoking and cycle control among oral contraceptive users. Am J Obstet Gynecol. 1996;174: 628–632.
52. Lohr P, Creinin M. Oral contraceptives and breakthrough bleeding. What patients need to know. J Fam Pract. 2006;55(10): 872–880.

Статья-источник:
Heather L Salvaggio, Andrea L Zaenglein. Examining the use of oral contraceptives in the management of acne. International Journal of Women’s Health 2010:2 69–76